Проекты

Численное моделирование интраназальной доставки лекарственных средств местного действия

Инженерами АО «ЦИФРА» выполнено моделирование течения воздуха в носовой полости человека с последующей оценкой эффективности местной доставки лекарственных веществ при ингаляции.

Интраназальный способ введения лекарственных средств на сегодняшний день приобретает особую актуальность. Это объясняется удобством и простотой применения интраназальных препаратов, их высокой биодоступностью, быстрым достижением терапевтического эффекта, способностью лекарственных веществ всасываться в слизистой оболочке носовой полости и поступать напрямую в центральную нервную систему и/или системный кровоток, минуя эффект первого прохождения веществ через печеночный барьер. 

Эффективность данного способа зависит от множества факторов как со стороны пациента, так и со стороны используемого препарата. Сюда можно отнести особенности анатомического строения носовой полости; направление и глубину погружения в нее распылительной насадки; режим дыхания и положение головы пациента во время ингаляции; полидисперсность, физико-химические свойства, скорость распыления, объем взбрызгиваемого вещества и др. Очевидно, что необходимость учета совокупности этих факторов практически исключает возможность диагностики течения воздуха и осаждения лекарственных средств в носовой полости с помощью экспериментальных методов, поэтому для этой цели все чаще прибегают к численному моделированию. Результаты численных экспериментов могут широко применяться в области медицины, поскольку позволяют выявить аномалии в строении рассматриваемой носовой полости, выработать рекомендации по улучшению местной доставки лекарств в пораженные участки, тем самым способствуя повышению эффективности лечения, а в случае необходимости проведения хирургической операции спрогнозировать ее последствия для пациента.

Инженерами АО «ЦИФРА» решена серия задач, направленных на анализ течения воздушного потока в носовой полости человека при спокойном режиме дыхания и осаждения распылённых капель интраназального средства при различных направлениях его подачи. Моделирование осуществлялось в программном пакете конечно-элементного гидрогазодинамического анализа Ansys Fluent.

Геометрия   

Компьютерная анатомически точная модель носовой полости получена путём обработки снимка компьютерной томографии (КТ) и получения из неё STL-модели. КТ – это метод неразрушающего послойного исследования внутреннего строения объекта, основанный на послойном сканировании тканей организма при помощи рентгеновских лучей. При сканировании луч сканера проходит круг вокруг объекта сканирования и смещается на расстояние – шаг сканирования. Чем меньше шаг, тем информативнее и точнее получается снимок. В данной работе использованы данные КТ, выполненной с шагом 1 мм. Результат КТ представляет собой файл в формате DICOM – это международно-утверждённый и принятый медицинскими организациями формат представления данных. Для подготовки модели к работе с ней с помощью специализированного ПО inVersalius компьютерная томография конвертирована из формата DICOM в формат STL.

Особенный интерес представляет собой процесс определения области интереса, поскольку КТ содержит в себе все данные сканируемого объекта (все типы тканей: мягкие ткани, костные, жировые). Встроенный инструмент ПО inVersalius позволяет определить типа ткани (в основе работы алгоритмов данного инструмента лежат данные о плотности и структуре тканей), а также даёт возможность вручную откорректировать точность определения границ интересующего типа ткани.

На рисунке 1 представлен скриншот рабочей области ПО inVersalius в процессе определения области интереса (подсвечена зелёным цветом), позволяющей выделить из КТ участок, соответствующий носовой полости. Поскольку плотность ткани носовой полости присуща не только ей, на КТ выделяются и другие области объекта с таким типом ткани. После того, как определены участки области интереса, строится её 3D поверхность, которая впоследствии будет конвертирована в STL-модель для последующей работы с ней.

Рисунок 1 – Определение области интереса в КТ и создание её 3D-поверхности

Последующая работа заключается в «очистке» получившейся геометрии от объектов, не представляющих интерес для исследования. Обработка STL-модели проведена с помощью инструментов CAD-пакета Ansys SpaceClaim. В данном случае объектом исследования является носовая полость, поэтому все участки модели, не имеющие отношения к ней, были удалены.

Моделирование нестационарного течения воздушного потока в носовой полости

Моделирование течения воздуха в носовой полости осуществлялось в нестационарной постановке для одного цикла спокойного дыхания. Такой режим дыхания в большинстве случаев реализуется при малом респираторном усилии, поэтому для простоты использовалась постановка с неосредненными уравнениями Навье-Стокса. В ходе численного моделирования предполагалось, что максимальное по модулю значение объемного расхода приходится на середину вдоха и выдоха, имеющих равную продолжительность, и составляет около 28 л/мин.

В качестве граничных условий в расчете принималось нулевое избыточное давление в области преддверия носа, а на входе в носоглотку задавалась зависимость массового расхода Q_m от времени t в виде:

В ходе расчетов не учитывались следующие факторы: влияние слизистой оболочки носовых каналов на структуру потока и процесс осаждения лекарственных веществ, теплообмен между стенками носовой полости и воздушной средой, влажность воздуха и ее изменение в процессе дыхания.

На рисунке 2 представлена расчетная модель носовой полости, имеющая вспомогательные сечения вдоль левой и правой ноздри, образованные сагиттальными плоскостями A и B соответственно. Коронарные сечения C, D, E, F и G пересекают отверстия ноздрей, носовые клапаны, полости, образованные носовыми раковинами, хоану и носоглотку.

Рисунок 2 – Сечения модели, образованные сагиттальными и коронарными плоскостями

На рисунке 3а, б показаны скалярные и векторные поля скоростей, отрисованные в плоскостях A и B соответственно в момент максимума вдоха. Данные иллюстрации дают общее представление о распределении скорости и направлении движения потока в носовой полости, образующихся при этом застойных зонах и областях циркуляции потока.  Воздух поступает в каждую ноздрю в вертикальном направлении, после чего, проходя через носовой клапан, разворачивается, становясь практически горизонтальным. Здесь дыхательные пути сужаются, что приводит к ускорению потока. Далее резкое увеличение поперечного сечения приводит к образованию относительно большого вихря вблизи стенок переносицы. Попадая в область носовых раковин, поток несимметрично перераспределяется, большая его часть поступает в средний носовой ход, а наличие стенки в нижнем ходу заставляет его циркулировать. Проходя через верхний носовой ход, некоторая часть воздуха поступает в решетчатый лабиринт, лобные, клиновидные и гайморовы пазухи, в которых наблюдаются застойные области течения. Наконец, попадая в область хоаны поток снова соединятся, попутно перемешиваясь, и в сужающейся носоглотке вновь меняет свое направление на вертикальное. Его скорость здесь максимальна. В сагиттальной плоскости B (рисунок 2б) визуализируется лишь малая часть области носоглотки, что свидетельствует о несимметричном расположении относительно нее левой и правой половин носовой полости.

(а)

(б)

Рисунок 3 – Поля скоростей потока воздуха в сагиттальных плоскостях А и B в момент максимального вдоха

Анализируя профили скорости в коронарных сечениях (рисунок 4), также можно отметить, что правая и левая половины носовой полости имеют отличия в отношении анатомического строения. В частности, наблюдается незначительное искривление носовой перегородки и некоторая асимметрия носовых пазух.

Рисунок 4 – Профили скорости в коронарных сечениях модели носовой полости в момент максимального вдоха

В момент максимального выдоха поток воздуха движется в противоположном направлении (рисунок 5 а, б) – от носоглотки к преддверию носа. Здесь наблюдается ярко выраженные зоны циркуляции потока в верхней части ноздрей и в области нижнего носового хода со стороны хоаны, обусловленные расширением потока в этих областях и наличием в них стенок. Максимальные скорости достигаются при движении воздушной струи через носоглотку и носовые клапаны. Можно заметить, что значения модуля скорости при максимальном выдохе несколько больше, чем при максимальном вдохе.  

(а)

(б)

Рисунок 5 – Поля скоростей потока в сагиттальных плоскостях А и B в момент максимального выдоха

На рисунке 6 приведена полученная в ходе моделирования зависимость объемного расхода воздуха и перепада статического давления в носовой полости от расчетного времени в течение одного цикла дыхания. Максимальная величина респираторного усилия при вдохе составляет 18,7 Па, при выдохе – 15.1 Па.

Рисунок 6 – Зависимость объемного расхода воздуха и перепада статического давления от расчетного времени на протяжении одного цикла спокойного дыхания

Моделирование местной доставки лекарственных средств

Моделирование доставки лекарственных средств в носовую полость осуществлялось с использованием Лагранжевой модели дискретных частиц. Данная модель подразумевает построение траекторий частиц дисперсной фазы в сплошной среде на основе решения обыкновенных дифференциальных уравнений движения. Частицы лекарственного средства моделировались в виде капель, при этом их распределение по диаметрам было представлено кривой Розина Раммлера, имеющей вид . Здесь Yd – массовая доля капель с диаметром больше, чем d,   – массовый медианный диаметр, n=1.2 – параметр распределения капель по размеру. Диапазон размеров рассматриваемых капель составлял от 1 до 100 мкм.  В расчете осуществлен двухсторонний обмен импульсом частиц со сплошной газовой средой с учетом действия на них силы тяжести. Кроме прочего, в ходе нестационарного расчета были подключены модели распада и коалесценции капель жидкости. 

Было рассмотрено два положения флакона назального спрея: вертикальное и под углом 60° к горизонтальной плоскости. Капли выпускались группами по 20000 шт. со скоростью 20.2 м/с. Средний угол полуконуса распыленной струи был задан равным 30°. Голова пациента при этом была зафиксирована в вертикальном положении, а подача лекарственных средств осуществлялась на вдохе через левую ноздрю модели носовой полости в течение 0.005 секунд физического времени. Суммарная масса капель в одной дозе лекарства принималась равной 56.5 мг.

Целью исследования было сравнить отложение распыленных капель в остиомеатальном комплексе носовой полости при различных направлениях подачи спрея с использованием вычислительной гидродинамики. На анимациях 1 и 2 продемонстрирован процесс осаждения капель лекарственного вещества в зависимости от ориентации в ноздре флакона интраназального препарата. В первом случае (см. анимацию 1а) направление распыления было вертикальным, струя сразу наталкивалась на препятствие в виде стенок переносицы. Это приводило к быстрому осаждению на них крупных капель (>10 мкм), поскольку капли с большим диаметром обладают большим импульсом и имеют тенденцию дольше сохранять первоначальную траекторию своего первоначального движения. Мелкие же капли способны проникать дальше в воздушное пространство, следуя линиям тока газовой среды, однако при очень малых диаметрах есть вероятность их нежелательного проникновения в легкие пациента. Таким образом при данной ориентации флакона в носовой полости наблюдается низкая биодоступность тестируемого препарата.

Анимация 1 – Местная доставка лекарственных веществ при положении флакона распылителя под углом 90 градусов к горизонту (сагиттальное сечение А)

Повышения эффективности доставки лекарственных средств можно достичь, варьируя направлением оси их распыления (см. анимацию 1б). В данном случае изменение направления подачи капель приводит к лучшему их распространению в пространстве носовой полости и достижению намеченных целевых участков.  

Анимация 2 – Местная доставка лекарственных веществ при положении флакона распылителя под углом 60 градусов к горизонту (сагиттальное сечение А)

Заключение

В статье продемонстрировано, что с помощью численного моделирования возможно в краткие сроки осуществить расчет воздушного потока и доставки лекарственных веществ местного действия в носовой полости. Такой подход позволяет не только оценить основные параметры потока и распыленных в нем частиц интраназального препарата, но и подробно визуализировать характер их течения. В ходе расчетов необходимо учитывать, что структура потока в носовой полости может варьироваться в зависимости от ее анатомического строения и режима дыхания пациента. Эти факторы также следует учитывать при выборе оптимального способа доставки лекарственных веществ, так как его эффективность может значительно отличаться для разных людей. Таким образом, с учетом выработанных в ходе моделирования рекомендаций можно добиться существенного улучшения парадигмы лечения заболеваний носовой полости для конкретного пациента.

 

 

Связанные новости
Отличная новость: мы открываем осенний набор в программу стажировки молодых инженеров. Стать участниками стажировки смогут студенты технических специальностей, обучающиеся в вузах Санкт-Петербурга: СПбПУ Петра Великого, БГТУ «Военмех» им. Д. Ф. Устинова, СПбГУ, СПбГМТУ, Университет ИТМО. На стажировку принимаются студенты старших курсов: от четвертого и выше. Дата окончания приема заявок — 5 ноября 2021 года.
На нашем YouTube-канале вышли ещё два новых интервью с сотрудниками компании. Серафим Булов – один из молодых специалистов, который начал карьеру в АО «ЦИФРА» в 2021 году после прохождения стажировки - рассказал о том, почему выбрал именно нашу компанию и как пришел в профессию. Сегодня специалист работает над проектированием и оптимизацией судовых палубных конструкций, выполняет прочностные расчеты оборудования АЭС и машиностроительных конструкций.
Связанные публикации в блоге
Открытие летних веранд ресторанов способствует увеличению количества посадочных мест и привлекательности со стороны клиентов в летний период. В условиях ограничительных мер в связи с эпидемией коронавируса это также возможность продолжать работу, избегая вынужденных простоев. На большей части территории России летний сезон, к сожалению, короткий и не всегда достаточно тёплый, в связи с этим экономический эффект от организации открытых веранд оказывается недостаточно велик, а сами веранды зачастую не пользуются большой популярностью из-за погодных условий. Использование различных типов обогревателей для создания комфортных условий для посетителей и продления сезона работы открытых веранд – достаточно распространённый способ решения этих проблем.
От гонок Формулы-1 и межпланетных миссий NASA до объектов гражданского строительства и проектирования ветряных турбин, эксперименты в аэродинамических трубах являются основным методом оценки аэродинамических характеристик конструкции во многих отраслях промышленности. Специально построенные трубы образуют контролируемую среду, в которой инженеры могут произвести оценку воздушного потока, подъёмных сил, сил сопротивления и других сил, которые воздействуют на конструкцию, тем самым предоставляя данные для оптимизации. Точная оценка аэродинамических характеристик может сыграть существенную роль для обеспечения победы одного из нескольких конкурирующих проектов.
Связанные вебинары
На данном вебинаре вы узнаете о возможностях применения инструментов численного моделирования Ansys для расчета прочности изделий, изготовленных с применением аддитивных технологий.

Закажите расчет

Команде профессионалов
Изменить файл
Поля, отмеченные звездочкой (*) обязательны для заполнения.