Проекты

Численное моделирование интраназальной доставки лекарственных средств местного действия

Инженерами АО «ЦИФРА» выполнено моделирование течения воздуха в носовой полости человека с последующей оценкой эффективности местной доставки лекарственных веществ при ингаляции.

Интраназальный способ введения лекарственных средств на сегодняшний день приобретает особую актуальность. Это объясняется удобством и простотой применения интраназальных препаратов, их высокой биодоступностью, быстрым достижением терапевтического эффекта, способностью лекарственных веществ всасываться в слизистой оболочке носовой полости и поступать напрямую в центральную нервную систему и/или системный кровоток, минуя эффект первого прохождения веществ через печеночный барьер. 

Эффективность данного способа зависит от множества факторов как со стороны пациента, так и со стороны используемого препарата. Сюда можно отнести особенности анатомического строения носовой полости; направление и глубину погружения в нее распылительной насадки; режим дыхания и положение головы пациента во время ингаляции; полидисперсность, физико-химические свойства, скорость распыления, объем взбрызгиваемого вещества и др. Очевидно, что необходимость учета совокупности этих факторов практически исключает возможность диагностики течения воздуха и осаждения лекарственных средств в носовой полости с помощью экспериментальных методов, поэтому для этой цели все чаще прибегают к численному моделированию. Результаты численных экспериментов могут широко применяться в области медицины, поскольку позволяют выявить аномалии в строении рассматриваемой носовой полости, выработать рекомендации по улучшению местной доставки лекарств в пораженные участки, тем самым способствуя повышению эффективности лечения, а в случае необходимости проведения хирургической операции спрогнозировать ее последствия для пациента.

Инженерами АО «ЦИФРА» решена серия задач, направленных на анализ течения воздушного потока в носовой полости человека при спокойном режиме дыхания и осаждения распылённых капель интраназального средства при различных направлениях его подачи. Моделирование осуществлялось в программном пакете конечно-элементного гидрогазодинамического анализа Ansys Fluent.

Геометрия   

Компьютерная анатомически точная модель носовой полости получена путём обработки снимка компьютерной томографии (КТ) и получения из неё STL-модели. КТ – это метод неразрушающего послойного исследования внутреннего строения объекта, основанный на послойном сканировании тканей организма при помощи рентгеновских лучей. При сканировании луч сканера проходит круг вокруг объекта сканирования и смещается на расстояние – шаг сканирования. Чем меньше шаг, тем информативнее и точнее получается снимок. В данной работе использованы данные КТ, выполненной с шагом 1 мм. Результат КТ представляет собой файл в формате DICOM – это международно-утверждённый и принятый медицинскими организациями формат представления данных. Для подготовки модели к работе с ней с помощью специализированного ПО inVersalius компьютерная томография конвертирована из формата DICOM в формат STL.

Особенный интерес представляет собой процесс определения области интереса, поскольку КТ содержит в себе все данные сканируемого объекта (все типы тканей: мягкие ткани, костные, жировые). Встроенный инструмент ПО inVersalius позволяет определить типа ткани (в основе работы алгоритмов данного инструмента лежат данные о плотности и структуре тканей), а также даёт возможность вручную откорректировать точность определения границ интересующего типа ткани.

На рисунке 1 представлен скриншот рабочей области ПО inVersalius в процессе определения области интереса (подсвечена зелёным цветом), позволяющей выделить из КТ участок, соответствующий носовой полости. Поскольку плотность ткани носовой полости присуща не только ей, на КТ выделяются и другие области объекта с таким типом ткани. После того, как определены участки области интереса, строится её 3D поверхность, которая впоследствии будет конвертирована в STL-модель для последующей работы с ней.

Рисунок 1 – Определение области интереса в КТ и создание её 3D-поверхности

Последующая работа заключается в «очистке» получившейся геометрии от объектов, не представляющих интерес для исследования. Обработка STL-модели проведена с помощью инструментов CAD-пакета Ansys SpaceClaim. В данном случае объектом исследования является носовая полость, поэтому все участки модели, не имеющие отношения к ней, были удалены.

Моделирование нестационарного течения воздушного потока в носовой полости

Моделирование течения воздуха в носовой полости осуществлялось в нестационарной постановке для одного цикла спокойного дыхания. Такой режим дыхания в большинстве случаев реализуется при малом респираторном усилии, поэтому для простоты использовалась постановка с неосредненными уравнениями Навье-Стокса. В ходе численного моделирования предполагалось, что максимальное по модулю значение объемного расхода приходится на середину вдоха и выдоха, имеющих равную продолжительность, и составляет около 28 л/мин.

В качестве граничных условий в расчете принималось нулевое избыточное давление в области преддверия носа, а на входе в носоглотку задавалась зависимость массового расхода Q_m от времени t в виде:

В ходе расчетов не учитывались следующие факторы: влияние слизистой оболочки носовых каналов на структуру потока и процесс осаждения лекарственных веществ, теплообмен между стенками носовой полости и воздушной средой, влажность воздуха и ее изменение в процессе дыхания.

На рисунке 2 представлена расчетная модель носовой полости, имеющая вспомогательные сечения вдоль левой и правой ноздри, образованные сагиттальными плоскостями A и B соответственно. Коронарные сечения C, D, E, F и G пересекают отверстия ноздрей, носовые клапаны, полости, образованные носовыми раковинами, хоану и носоглотку.

Рисунок 2 – Сечения модели, образованные сагиттальными и коронарными плоскостями

На рисунке 3а, б показаны скалярные и векторные поля скоростей, отрисованные в плоскостях A и B соответственно в момент максимума вдоха. Данные иллюстрации дают общее представление о распределении скорости и направлении движения потока в носовой полости, образующихся при этом застойных зонах и областях циркуляции потока.  Воздух поступает в каждую ноздрю в вертикальном направлении, после чего, проходя через носовой клапан, разворачивается, становясь практически горизонтальным. Здесь дыхательные пути сужаются, что приводит к ускорению потока. Далее резкое увеличение поперечного сечения приводит к образованию относительно большого вихря вблизи стенок переносицы. Попадая в область носовых раковин, поток несимметрично перераспределяется, большая его часть поступает в средний носовой ход, а наличие стенки в нижнем ходу заставляет его циркулировать. Проходя через верхний носовой ход, некоторая часть воздуха поступает в решетчатый лабиринт, лобные, клиновидные и гайморовы пазухи, в которых наблюдаются застойные области течения. Наконец, попадая в область хоаны поток снова соединятся, попутно перемешиваясь, и в сужающейся носоглотке вновь меняет свое направление на вертикальное. Его скорость здесь максимальна. В сагиттальной плоскости B (рисунок 2б) визуализируется лишь малая часть области носоглотки, что свидетельствует о несимметричном расположении относительно нее левой и правой половин носовой полости.

(а)

(б)

Рисунок 3 – Поля скоростей потока воздуха в сагиттальных плоскостях А и B в момент максимального вдоха

Анализируя профили скорости в коронарных сечениях (рисунок 4), также можно отметить, что правая и левая половины носовой полости имеют отличия в отношении анатомического строения. В частности, наблюдается незначительное искривление носовой перегородки и некоторая асимметрия носовых пазух.

Рисунок 4 – Профили скорости в коронарных сечениях модели носовой полости в момент максимального вдоха

В момент максимального выдоха поток воздуха движется в противоположном направлении (рисунок 5 а, б) – от носоглотки к преддверию носа. Здесь наблюдается ярко выраженные зоны циркуляции потока в верхней части ноздрей и в области нижнего носового хода со стороны хоаны, обусловленные расширением потока в этих областях и наличием в них стенок. Максимальные скорости достигаются при движении воздушной струи через носоглотку и носовые клапаны. Можно заметить, что значения модуля скорости при максимальном выдохе несколько больше, чем при максимальном вдохе.  

(а)

(б)

Рисунок 5 – Поля скоростей потока в сагиттальных плоскостях А и B в момент максимального выдоха

На рисунке 6 приведена полученная в ходе моделирования зависимость объемного расхода воздуха и перепада статического давления в носовой полости от расчетного времени в течение одного цикла дыхания. Максимальная величина респираторного усилия при вдохе составляет 18,7 Па, при выдохе – 15.1 Па.

Рисунок 6 – Зависимость объемного расхода воздуха и перепада статического давления от расчетного времени на протяжении одного цикла спокойного дыхания

Моделирование местной доставки лекарственных средств

Моделирование доставки лекарственных средств в носовую полость осуществлялось с использованием Лагранжевой модели дискретных частиц. Данная модель подразумевает построение траекторий частиц дисперсной фазы в сплошной среде на основе решения обыкновенных дифференциальных уравнений движения. Частицы лекарственного средства моделировались в виде капель, при этом их распределение по диаметрам было представлено кривой Розина Раммлера, имеющей вид . Здесь Yd – массовая доля капель с диаметром больше, чем d,   – массовый медианный диаметр, n=1.2 – параметр распределения капель по размеру. Диапазон размеров рассматриваемых капель составлял от 1 до 100 мкм.  В расчете осуществлен двухсторонний обмен импульсом частиц со сплошной газовой средой с учетом действия на них силы тяжести. Кроме прочего, в ходе нестационарного расчета были подключены модели распада и коалесценции капель жидкости. 

Было рассмотрено два положения флакона назального спрея: вертикальное и под углом 60° к горизонтальной плоскости. Капли выпускались группами по 20000 шт. со скоростью 20.2 м/с. Средний угол полуконуса распыленной струи был задан равным 30°. Голова пациента при этом была зафиксирована в вертикальном положении, а подача лекарственных средств осуществлялась на вдохе через левую ноздрю модели носовой полости в течение 0.005 секунд физического времени. Суммарная масса капель в одной дозе лекарства принималась равной 56.5 мг.

Целью исследования было сравнить отложение распыленных капель в остиомеатальном комплексе носовой полости при различных направлениях подачи спрея с использованием вычислительной гидродинамики. На анимациях 1 и 2 продемонстрирован процесс осаждения капель лекарственного вещества в зависимости от ориентации в ноздре флакона интраназального препарата. В первом случае (см. анимацию 1а) направление распыления было вертикальным, струя сразу наталкивалась на препятствие в виде стенок переносицы. Это приводило к быстрому осаждению на них крупных капель (>10 мкм), поскольку капли с большим диаметром обладают большим импульсом и имеют тенденцию дольше сохранять первоначальную траекторию своего первоначального движения. Мелкие же капли способны проникать дальше в воздушное пространство, следуя линиям тока газовой среды, однако при очень малых диаметрах есть вероятность их нежелательного проникновения в легкие пациента. Таким образом при данной ориентации флакона в носовой полости наблюдается низкая биодоступность тестируемого препарата.

Анимация 1 – Местная доставка лекарственных веществ при положении флакона распылителя под углом 90 градусов к горизонту (сагиттальное сечение А)

Повышения эффективности доставки лекарственных средств можно достичь, варьируя направлением оси их распыления (см. анимацию 1б). В данном случае изменение направления подачи капель приводит к лучшему их распространению в пространстве носовой полости и достижению намеченных целевых участков.  

Анимация 2 – Местная доставка лекарственных веществ при положении флакона распылителя под углом 60 градусов к горизонту (сагиттальное сечение А)

Заключение

В статье продемонстрировано, что с помощью численного моделирования возможно в краткие сроки осуществить расчет воздушного потока и доставки лекарственных веществ местного действия в носовой полости. Такой подход позволяет не только оценить основные параметры потока и распыленных в нем частиц интраназального препарата, но и подробно визуализировать характер их течения. В ходе расчетов необходимо учитывать, что структура потока в носовой полости может варьироваться в зависимости от ее анатомического строения и режима дыхания пациента. Эти факторы также следует учитывать при выборе оптимального способа доставки лекарственных веществ, так как его эффективность может значительно отличаться для разных людей. Таким образом, с учетом выработанных в ходе моделирования рекомендаций можно добиться существенного улучшения парадигмы лечения заболеваний носовой полости для конкретного пациента.

 

 

Связанные новости
В октябре этого года Центр инженерно-физических расчетов и анализа (АО «ЦИФРА») отмечает 5 лет со дня создания компании.
Центр инженерно-физических расчетов и анализа (АО «ЦИФРА») и петербургская компания ООО «АНТИГРАВИТАЦИЯ», оператор аэротрубы FLYARENA, заключили соглашение о сотрудничестве, в рамках которого специалисты двух компаний выполнят проектирование и разработку элементов серии энергоэффективных аэротруб.
Связанные публикации в блоге
Сегодня утром Ever Given на 80% сняли с мели в Суэцком канале. Контейнеровоз блокировал транспортировку грузов с 23 марта, в заторе оказалось 450 судов, по информации в СМИ. Каждый день перекрытия Суэцкого канала обошелся мировой экономике потерями в 9,6 млрд долларов (Bloomberg). Делимся взглядом на событие с точки зрения специалистов в области решения инженерных задач.
В условиях пандемии коронавируса исследователи ищут пути предотвращения новых заражений. Теперь, когда Всемирная организация здравоохранения признала, что коронавирус способен длительное время оставаться на поверхности предметов и распространяться вместе с частицами по воздуху, стало очевидно, что вопросы дезинфекции и управления воздушными потоками играют ключевую роль в борьбе с эпидемией.
Связанные вебинары
На данном вебинаре вы узнаете о возможностях применения инструментов численного моделирования Ansys для расчета прочности изделий, изготовленных с применением аддитивных технологий.

Закажите расчет

Команде профессионалов
Изменить файл
Поля, отмеченные звездочкой (*) обязательны для заполнения.